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User:Merphisto/药代动力学

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药物代谢动力学,常简称药代动力学(源自古希腊语pharmakon“药物”和kinetikos“移动,投入运动”;参见化学动力学),属于药理学的分支,致力于研究物质进入生物体内,物质随时间在体内变化的规律。其中研究的物质包括:任何化学外源性物质,例如:药物农药食品添加剂化妆品等。药物动力学需要分析化学物质代谢,并研究一种化学物质从服用至完全从体内清除的过程及变化规律。药物动力学是研究生物体如何影响药物,而药效学(Pharmacodynamics,PD) 是研究药物如何影响生物体。如PK/PD模型所示,两者共同影响剂量、获益和副作用


广义上的药代动力学,实际包括了:药物代谢(Drug metabolism,DM)与药物动力学(Pharmacokinetics,PK),两者通常紧密相关被称为药物代谢动力学(DMPK)。

 

概述

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药代动力学研究特定的外源性化学物质如何通过体内的吸收、分布和代谢机制(例如通过细胞色素P450或葡萄糖醛酸转移酶等代谢)影响机体,以及影响药物的代谢物或排泄途径。[1]化学品的药物动力学特性受给药途径和给药剂量的影响,而这些均会影响吸速率。[2]

可以运用一些开发模型简化生物体与化学物质之间的相互作用中发生过程,如多隔室模型(或称多房室模型,多室模型,Multi-compartmental model)是最常用的药物动力学模型。由于该其建模方法中参数的复杂性,导致其中“单室模型”(Monocompartmental models)和”两室模型”(Two compartmental models)是最常用的。模型中分割出为不同的室通常称为ADME图(ADME scheme)(如果将释(Liberation )放过程从吸收过程中单独列出,也称为LADME):

  • <b id="mwLQ"><u id="mwLg">释放</u></b>——药物从药物制剂中释放出来的过程。[3][4]参见IVIVC 。
  • <b id="mwNw"><u id="mwOA">吸收</u></b>——物质进入血液循环的过程。
  • <b id="mwOw"><u id="mwPA">分布</u></b>——物质在身体的体液和组织中的分散或传播。
  • 代谢(或生物转化或失活)——生物体识别存在异物,并将母体化合物不可逆地转化为子代代谢物。
  • <b id="mwQw"><u id="mwRA">排泄</u></b>——将物质从体内排出。一些药物会不可逆地在身体组织中积聚,导致毒性

[需要引用] 药物的代谢和排泄这两个阶段也可以归为药物消除(Elimination)。对以上药物在体内不同阶段的研究涉及一些基本概念,以了解药物体内的动态过程。因此为了充分理解药物完整的过程动力学,有必要对诸多因影响因素有所了解,例如:赋形剂的物料属性对于释放的影响;生物膜特有性质对于物质如何穿过它以及对药物吸收的影响;以及使药物失活的酶反应的特性。

所有这些概念都可通过相应数学公式来表示。通过理解药物分子的特征,以及药物的基本物理化学性质(如酸解离常数(pKa)、生物利用度、溶解度、吸收能力和机体组织中的分布情况)可以推测药物在有机体体内的药物动力学情况。

指标

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以下是最常用的药代动力学指标:[5]表中的剂量单位以摩尔(mol)和摩尔(M)表示。要以质量单位而不是物质数量来表示表格的指标,只需将“mol”替换为“g”,将“M”替换为“g/dm3”。同理,表中的其他单位也可以通过等d的单位来表示。 [6]Template:DoseConcentrationClearance在药物动力学中,稳态(Steady state)是指药物总体的摄入量与其体内消除量处于动态平衡的状态。在实际中,一般认为开始规律性地给药后,服药时间达到3至5倍半衰期后可达到稳态。

药物动力学模型

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每 24 小时口服给药后 96 小时内药物血浆浓度的时间进程。请注意,在稳态和线性药代动力学中,AUCτ=AUC∞。 [7]大约 5 × 12 = 60 小时后达到稳态。该图描绘了药物血浆浓度的典型时间过程,并说明了主要的药代动力学指标

药代动力学建模是通过非膈室或膈室方法进行的。非隔室方法可通过估算血药浓度-时间图中的曲线下的面积(Area under the cruve,AUC)估计药物暴露量(Exposure)。隔室方法使用动力学模型估算血药浓度-时间图。非隔室方法因其不假设任何特定的隔室模型,却同样可得到用于生物等效性研究的准确结果,因此被更广泛地使用。药物在生物体中如何发生转化以及决定化合物最终走向取决于许多相互关联的药代动力学因素。为了简化这方面的研究,已经开发了许多功能模型进行预测。这些模型基于将生物体视为许多相关隔室,如最简单的情况,是将有机体视为只有一个同类隔室。这种单室模型先假定:药物的血浆浓度可真实反映出药物在费血浆体液或组织液中的浓度,并且药物的消除与生物体中药物的浓度成正比,即一级动力学

然而,这些模型无法准确反映所有药物在生物体内的真实情况。例如,并非所有身体组织都有相同的血液供给,因此药物在低血液供给组织中的分布会相较血液供应较好的组织中更少。此外,有些如组织的特定组织中含有的血脑屏障对药物的分布会构成真正的障碍。若将药物分布至有障碍的组织,需有目的性地设计药物的相关特性以穿透相关屏障。若将消除速率对不同组织类型进行考量,则可视生物体为两类隔室:一类膈室有更快的药物分布可称为中央膈室,如主要脏器和血液供应发达的系统;另一类脏器因其血流量较低称为外周隔室。其他组织如大脑,因药物能否被血脑屏障而导致于其他器官组织分隔,可单独的视为一个特殊膈室。

药物消除过程发生在哪个隔间会导致两个隔室模型有所不同。最常见的情况是消除过程发生在中央隔室,如肝脏肾脏因其血液供应丰富而最容易发生药物消除。然而,较少情况狂下消除可能发生在外周隔室或通式发生在两者中。这可能意味着两室模型中存在三种可能性,但仍有少数例外案例。[8]

当负责代谢药物的(如细胞色素P450)发生饱和,或存在独立于药物血浆浓度的主动消除机制,则经典模型可能不适用。在实际情况中,每个组织都拥有独立的分布特征,药物在组织中不存在完全的线性关系。我们将药物在生物体中的分布容积定义为VdF,并将药物在组织中的分布容积定义为VdT ,则生物体的分布容积可由一个以下方程表述,其中考虑了不同作用类型的各种组织:

多室模型可由多条药物浓度曲线组成,因此需使用较为复杂的方程表达一条复杂的整体曲线。许多计算机程序已被开发用于绘制这些方程和曲线。[8]无论模型可以设计得非常复杂和尽可能的精确,由于分布容积本质是为解决药代动力学问题而推出的一个简单概念模型而并非真实存在,因此预测结果与真实体内情况仍存在差距。为了尽量减少预测中的误差,需要选取与药物匹配最好的模型。

表示单隔间行为模型的图例

非隔室模型分析

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或称非房室模型分析(Noncompartmental Analysis,NCA),该分析法高度依赖于对总药物暴露量的估算。总药物暴露最常通过曲线下面积 (AUC) 方法估算,其中梯形法则数值积分)是最常用的方法。由于依赖于梯形规则中x的长度,面积估算结果高度依赖于血液/血浆采样时间计划。即取样时间点越密集,预测的梯形面积越能反映浓度-时间曲线的实际形状。NCA分析的结果准确性,取决于采样计划应足以涵盖吸收、分布和消除各个阶段,以准确表征药物的DMPK性质:如AUC和暴露量、Cmax(最大浓度)、Tmax(最大浓度时间)、CL和Vd等参数。

隔室模型分析

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隔室PK分析使用动力学模型描述和预测浓度-时间曲线。 PK隔室模型通常与其学科中使用的动力学模型类似,如化学动力学热力学。隔室分析优于某些非隔室分析的原因之一是能够随时预测浓度。缺点则是开发难度较高和适当的模型验证。最简单的PK室模型是单室PK模型,如静脉注射推注给药即是单室模型,并发生一级消除。最复杂的PK模型,如PBPK模型基于生理信息来简化模型开发和模型验证。

单室模型

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单室模型之所以称为线性药代动力学,是因为其涉及的各种药代动力学因素如:剂量、血浆浓度、消除等,其浓度关系图可表达为线性关系或一个近似线性的关系。在线性药代动力学中,为了使药物有效,药物需要从血浆快速转移至其他体液和组织中。

浓度随时间的变化可表示为:

多室模型

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非线性药代动力学模型的吸收和消除图例

多室模型即非药代动力学模型,其各因素之间呈非线性关系,因此其图例可用曲线表示,可通过计算曲线下不同区域的面积来评估各种因素之间的关联。非线性药代动力学中使用的模型主要基于Michaelis-Menten动力学。非线性药动力学因素包括:

  • 多相吸收:静脉注射的药物主要通过两种机制从血浆中清除:(1) 分布至身体各个组织 (2) 代谢+药物排泄。药物血浆浓度降低一种遵循双相模式(如图):
    静脉给药后血浆药物浓度与时间的关系
    • Alpha 相:血浆浓度起初快速下降。血药浓度降低主要归因于药物从中央隔室(循环)分布到周围隔室(身体组织)的过程。当在中央和外围隔室之间建立药物浓度的准平衡(Pseudo-Equilibrium)时该相结束。
    • Beta 相:在alpha相之后血药浓度逐渐下降至一个阶段。此时血药浓度降低主要归因于药物消除,即代谢和排泄。[9]
    • 此外还有一些其他相,如伽玛(Gamma)、德尔塔(Delta)相等。 [10]
  • 药物性质可决定高血流量和低血流量的组织分布情况。
  • 饱和:药物代谢和转化需要特定生物酶,而当药物剂量达该酶处理能力阈值之上则该负责药物代谢的酶达到饱和。达到饱和点之后的血药浓度会不成比例地增加(非线性),且药物的消除速率亦不再恒定。
  • 诱导或酶促抑制:一些药物具有抑制或刺激其自身代谢的能力,即处于负反馈或正反馈反应中。如药物氟伏沙明氟西汀苯妥英钠,随着这些药物剂量的增加,未代谢药物的血浆浓度会持续增加,而消除半衰期也延长,从而可能产生不良反应。因此,当需要高剂量用药时,必须调整剂量或其他治疗参数。
  • 肾脏还可为某些药物建立主动消除机制,而与血浆浓度无关。

因此可以看出,吸收、分布、代谢和消除以上各个因素均可以影响整个药代动力学发生非线性过程:

生物利用度

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不同形式的片剂,其给药后的药代动力学行为有所不同。

药物的生物利用度,也称生体利用率生体可用率,在药理学上是指所服用药物的剂量部份能到达体循环的比例,是药物的一种药物动力学特性。因此药物通过静脉给药因其直接进入人体循环,可提供最大的生物利用度,并且静脉给药被认为产生了 1(或 100%)的生物利用度,也称绝对生物利用度(Absolute bioavailablity,Fabs)。使用其他药物递送方法的生物利用度与静脉注射的生物利用度,或特定研究中与其他递送方法相关的标准值(相对生物利用度)进行比较,即相对生物利用度

Relative bioavailability,Frel)。

一旦确定了药物的生物利用度,就可以基于达到所需的血浆水平调整药物剂量。因此,生物利用度是影响给药剂量的重要数学因素。可以使用以下公式计算血浆中真正可产生作用的药量:

其中De代表有效剂量, B代表生物利用度, Da代表给药剂量。

如药物的生物利用度为 0.8(或 80%),且给药剂量为100毫克则:

De = 0.8 × 100 毫克 = 80 毫克

即:每100 mg给药量将使得80 mg有效的进入血浆并影响药效。

这个概念取决于每种药物固有的一系列因素,例如: [11]

这些概念在各自的同名文章中进行了详细讨论,可以通过数学量化和积分得到一个整体数学方程式:

其中Q是药物的纯度。 [11]

在哪里是药物的给药速率和是吸收的药物到达循环系统的速率。

最后,使用Henderson-Hasselbalch 方程,并代入药物的酸度系数 (电离药物与非电离药物之间存在平衡时的pH),可计算药物的非电离浓度,因此可以计算吸收的浓度:

当两种药物具有相同的生物利用度时,它们被称为具有生物等效性或生物等效物。生物等效性这个概念很重要,因为目前许多国家将其作为仿制药授权的关键衡量标准。

LADME

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一旦药物进入生物体随机发生药代动力学过程,这些过程可分为几个重要阶段,取其英文首字母缩写词为,LADME、ADMET或ADME,参见ADME

  • 释放:经药物递送系统释放活性物质,
  • 吸收:生物体对活性物质的吸收,
  • 分布:通过血浆分布至身体的不同组织,
  • 代谢代谢使外源性物质失活,并最后发生
  • 排泄或消除:物质或其代谢产物的排泄或消除。

药物时常以活性形式给药,因此没有释放阶段或将释放与吸收阶段结合,并将分布、代谢和排泄结合为处置阶段(Disposition phase)。还可将药物毒理学方面研究结合ADME,称之为ADME-Tox或ADMET。

以上每个阶段均受到药物和生物体之间的物理化学相互作用的影响,这些相互作用可以用数学模型进行研究。因此,药代动力学可表达为预测药物行为的数学方程式,且强调血药浓度与给药后时间两者的关系。

分析方法

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生物分析方法

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建立生物分析方法是构建浓度-时间曲线的必要过程。测试生物基质,如测量血浆中的药物浓度就使用化学技术进行。适当的生物分析方法应同时具备选择性与灵敏度,如微型热泳可用于量化生物基质/液体如何影响药物与其靶标的亲和力。[12][13]

质谱

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基质如血样或尿样具有复杂性、虽然样品量较少并需长时间检验且维持高灵敏度,因此通常使用质谱法研究药代动力学。其中应用中最常用的仪器是配备三重四极杆质谱仪的LC-MS 。通常采用串联质谱法提高分析方法特异性。通常运用标准曲线和内标法进行样品中单一组分的定量分析。这些样本展示给药后,不同时间点的药物经代谢或从体内清除情况。给药前采集空白血液样本,对于确定测试背景和确保此类复杂样本的数据完整性非常重要。需要特别注意标准曲线的线性,当质谱数据在较宽泛的浓度范围下呈现非线性关系时,还可使用具有更复杂函数(例如二次函数)进行曲线拟合[14][15][16]

目前科研工作者正在使用高灵敏度的质谱法进行微量剂量研究,这可能可以有效替代动物实验[17]此外最新研究表明,二次电喷雾电离(SESI-MS) 可用于药物监测,可能进一步避免使用不必要的实验动物。[18]

群体药代动力学

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群体药代动力学是研究个体中药物浓度变异性的来源和相关性,这些个体是接受临床相关剂量的感兴趣药物的目标患者群体。 [19] [20] [21]某些患者的人口统计学、病理生理学和治疗特征,例如体重、排泄和代谢功能以及其他疗法的存在,可以定期改变剂量-浓度关系,并可以解释暴露的可变性。例如,在肾功能衰竭患者中,主要由肾脏消除的药物稳态浓度通常高于接受相同药物剂量的肾功能正常患者。群体药代动力学旨在确定可测量的病理生理因素,并解释引起剂量-浓度关系变化的可变性来源以及这些变化的程度,以便如果这些变化与影响治疗指数的临床相关和显着的暴露变化相关联, 剂量可适当修改。群体药代动力学建模的一个优点是它能够分析稀疏数据集(有时每位患者只有一个浓度测量值可用)。

临床药代动力学

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建议进行药代动力学监测的药物
抗癫痫药

药物

心脏活性

药物

免疫抑制剂

药物

抗生素

药物

支气管扩张剂

药物

细胞生长抑制剂

药物

抗病毒物质

(艾滋病毒)药物

凝血因子
+依法韦仑
  • 第八因子,
  • 因子 IX ,
  • 因子 VIIa ,
  • 因子 XI

临床药代动力学(源自群体药代动力学的临床应用)是将有关药物药代动力学和患者所属(或可归因)人群特征的知识直接应用于治疗情况。

一个例子是重新启动使用环孢素作为免疫抑制剂以促进器官移植。该药物的治疗特性最初得到了证明,但在发现对许多患者造成肾毒性后几乎从未使用过。 [22]然而,后来意识到可以通过分析患者的血浆浓度(药代动力学监测)来个体化患者的环孢素剂量。这种做法使这种药物得以再次使用,并促成了大量的器官移植。

临床监测通常通过测定血浆浓度来进行,因为该数据通常最容易获得且最可靠。确定药物血浆浓度的主要原因包括: [23]

  • 治疗窗口窄(致毒性浓度和药物起效浓度差)
  • 高毒性
  • 生命危险高

生态毒理学

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生态毒理学是研究微塑料和其他生物圈有害物质等对环境有害的物质的性质、影响和相互作用的科学分支。 [24] [25]由于负责破坏环境的物质(例如杀虫剂)可以进入生物体,因此在药代动力学中研究了生态毒理学。因此,这些化学品对健康的影响需要接受政府或国际机构(例如EPAWHO)的研究和安全试验[26] [27]这些化学物质在体内停留多长时间致死剂量等因素是生态毒理学的主要关注点。

参见

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参考文献

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  2. ^ Knights K, Bryant B. Pharmacology for Health Professionals. Amsterdam: Elsevier. 2002. ISBN 0-7295-3664-5. 
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外部链接

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软件

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非隔室模型
基于膈室模型
基于生理学模型
种群PK
治疗药物监测(TDM)
模拟

以上所有基于模型的软件。

  • 免费软件: COPASI 、伯克利麦当娜、 MEGen

教育中心

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在提供深度培训方面知名度最高的全球中心包括布法罗大学佛罗里达大学哥德堡大学莱顿大学、奥塔哥大学、旧金山大学北京大学、东京大学、乌普萨拉大学华盛顿大学、曼彻斯特大学、莫纳什大学和谢菲尔德大学。 [1]

  1. ^ Tucker GT. Research priorities in pharmacokinetics. British Journal of Clinical Pharmacology. June 2012, 73 (6): 924–6. PMC 3391520可免费查阅. PMID 22360418. doi:10.1111/j.1365-2125.2012.04238.x. 

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