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用戶:Merphisto/藥代動力學

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藥物代謝動力學,常簡稱藥代動力學(源自古希臘語pharmakon「藥物」和kinetikos「移動,投入運動」;參見化學動力學),屬於藥理學的分支,致力於研究物質進入生物體內,物質隨時間在體內變化的規律。其中研究的物質包括:任何化學外源性物質,例如:藥物農藥食品添加劑化妝品等。藥物動力學需要分析化學物質代謝,並研究一種化學物質從服用至完全從體內清除的過程及變化規律。藥物動力學是研究生物體如何影響藥物,而藥效學(Pharmacodynamics,PD) 是研究藥物如何影響生物體。如PK/PD模型所示,兩者共同影響劑量、獲益和副作用


廣義上的藥代動力學,實際包括了:藥物代謝(Drug metabolism,DM)與藥物動力學(Pharmacokinetics,PK),兩者通常緊密相關被稱為藥物代謝動力學(DMPK)。

 

概述

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藥代動力學研究特定的外源性化學物質如何通過體內的吸收、分佈和代謝機制(例如通過細胞色素P450或葡萄糖醛酸轉移酶等代謝)影響機體,以及影響藥物的代謝物或排泄途徑。[1]化學品的藥物動力學特性受給藥途徑和給藥劑量的影響,而這些均會影響吸速率。[2]

可以運用一些開發模型簡化生物體與化學物質之間的相互作用中發生過程,如多隔室模型(或稱多房室模型,多室模型,Multi-compartmental model)是最常用的藥物動力學模型。由於該其建模方法中參數的複雜性,導致其中「單室模型」(Monocompartmental models)和」兩室模型」(Two compartmental models)是最常用的。模型中分割出為不同的室通常稱為ADME圖(ADME scheme)(如果將釋(Liberation )放過程從吸收過程中單獨列出,也稱為LADME):

  • <b id="mwLQ"><u id="mwLg">释放</u></b>——藥物從藥物製劑中釋放出來的過程。[3][4]參見IVIVC 。
  • <b id="mwNw"><u id="mwOA">吸收</u></b>——物質進入血液循環的過程。
  • <b id="mwOw"><u id="mwPA">分布</u></b>——物質在身體的體液和組織中的分散或傳播。
  • 代謝(或生物轉化或失活)——生物體識別存在異物,並將母體化合物不可逆地轉化為子代代謝物。
  • <b id="mwQw"><u id="mwRA">排泄</u></b>——將物質從體內排出。一些藥物會不可逆地在身體組織中積聚,導致毒性

[需要引用] 藥物的代謝和排泄這兩個階段也可以歸為藥物消除(Elimination)。對以上藥物在體內不同階段的研究涉及一些基本概念,以了解藥物體內的動態過程。因此為了充分理解藥物完整的過程動力學,有必要對諸多因影響因素有所了解,例如:賦形劑的物料屬性對於釋放的影響;生物膜特有性質對於物質如何穿過它以及對藥物吸收的影響;以及使藥物失活的酶反應的特性。

所有這些概念都可通過相應數學公式來表示。通過理解藥物分子的特徵,以及藥物的基本物理化學性質(如酸解離常數(pKa)、生物利用度、溶解度、吸收能力和機體組織中的分佈情況)可以推測藥物在有機體體內的藥物動力學情況。

指標

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以下是最常用的藥代動力學指標:[5]表中的劑量單位以摩爾(mol)和摩爾(M)表示。要以質量單位而不是物質數量來表示表格的指標,只需將「mol」替換為「g」,將「M」替換為「g/dm3」。同理,表中的其他單位也可以通過等d的單位來表示。 [6]Template:DoseConcentrationClearance在藥物動力學中,穩態(Steady state)是指藥物總體的攝入量與其體內消除量處於動態平衡的狀態。在實際中,一般認為開始規律性地給藥後,服藥時間達到3至5倍半衰期後可達到穩態。

藥物動力學模型

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每 24 小時口服給藥後 96 小時內藥物血漿濃度的時間進程。請注意,在穩態和線性藥代動力學中,AUCτ=AUC∞。 [7]大約 5 × 12 = 60 小時後達到穩態。該圖描繪了藥物血漿濃度的典型時間過程,並說明了主要的藥代動力學指標

藥代動力學建模是通過非膈室或膈室方法進行的。非隔室方法可通過估算血藥濃度-時間圖中的曲線下的面積(Area under the cruve,AUC)估計藥物暴露量(Exposure)。隔室方法使用動力學模型估算血藥濃度-時間圖。非隔室方法因其不假設任何特定的隔室模型,卻同樣可得到用於生物等效性研究的準確結果,因此被更廣泛地使用。藥物在生物體中如何發生轉化以及決定化合物最終走向取決於許多相互關聯的藥代動力學因素。為了簡化這方面的研究,已經開發了許多功能模型進行預測。這些模型基於將生物體視為許多相關隔室,如最簡單的情況,是將有機體視為只有一個同類隔室。這種單室模型先假定:藥物的血漿濃度可真實反映出藥物在費血漿體液或組織液中的濃度,並且藥物的消除與生物體中藥物的濃度成正比,即一級動力學

然而,這些模型無法準確反映所有藥物在生物體內的真實情況。例如,並非所有身體組織都有相同的血液供給,因此藥物在低血液供給組織中的分佈會相較血液供應較好的組織中更少。此外,有些如組織的特定組織中含有的血腦屏障對藥物的分佈會構成真正的障礙。若將藥物分佈至有障礙的組織,需有目的性地設計藥物的相關特性以穿透相關屏障。若將消除速率對不同組織類型進行考量,則可視生物體為兩類隔室:一類膈室有更快的藥物分佈可稱為中央膈室,如主要臟器和血液供應發達的系統;另一類臟器因其血流量較低稱為外周隔室。其他組織如大腦,因藥物能否被血腦屏障而導致於其他器官組織分隔,可單獨的視為一個特殊膈室。

藥物消除過程發生在哪個隔間會導致兩個隔室模型有所不同。最常見的情況是消除過程發生在中央隔室,如肝臟腎臟因其血液供應豐富而最容易發生藥物消除。然而,較少情況狂下消除可能發生在外周隔室或通式發生在兩者中。這可能意味着兩室模型中存在三種可能性,但仍有少數例外案例。[8]

當負責代謝藥物的(如細胞色素P450)發生飽和,或存在獨立於藥物血漿濃度的主動消除機制,則經典模型可能不適用。在實際情況中,每個組織都擁有獨立的分佈特徵,藥物在組織中不存在完全的線性關係。我們將藥物在生物體中的分佈容積定義為VdF,並將藥物在組織中的分佈容積定義為VdT ,則生物體的分佈容積可由一個以下方程表述,其中考慮了不同作用類型的各種組織:

多室模型可由多條藥物濃度曲線組成,因此需使用較為複雜的方程表達一條複雜的整體曲線。許多電腦程式已被開發用於繪製這些方程和曲線。[8]無論模型可以設計得非常複雜和儘可能的精確,由於分佈容積本質是為解決藥代動力學問題而推出的一個簡單概念模型而並非真實存在,因此預測結果與真實體內情況仍存在差距。為了儘量減少預測中的誤差,需要選取與藥物匹配最好的模型。

表示單隔間行為模型的圖例

非隔室模型分析

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或稱非房室模型分析(Noncompartmental Analysis,NCA),該分析法高度依賴於對總藥物暴露量的估算。總藥物暴露最常通過曲線下面積 (AUC) 方法估算,其中梯形法則數值積分)是最常用的方法。由於依賴於梯形規則中x的長度,面積估算結果高度依賴於血液/血漿採樣時間計劃。即取樣時間點越密集,預測的梯形面積越能反映濃度-時間曲線的實際形狀。NCA分析的結果準確性,取決於採樣計劃應足以涵蓋吸收、分佈和消除各個階段,以準確表徵藥物的DMPK性質:如AUC和暴露量、Cmax(最大濃度)、Tmax(最大濃度時間)、CL和Vd等參數。

隔室模型分析

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隔室PK分析使用動力學模型描述和預測濃度-時間曲線。 PK隔室模型通常與其學科中使用的動力學模型類似,如化學動力學熱力學。隔室分析優於某些非隔室分析的原因之一是能夠隨時預測濃度。缺點則是開發難度較高和適當的模型驗證。最簡單的PK室模型是單室PK模型,如靜脈注射推注給藥即是單室模型,並發生一級消除。最複雜的PK模型,如PBPK模型基於生理信息來簡化模型開發和模型驗證。

單室模型

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單室模型之所以稱為線性藥代動力學,是因為其涉及的各種藥代動力學因素如:劑量、血漿濃度、消除等,其濃度關係圖可表達為線性關係或一個近似線性的關係。在線性藥代動力學中,為了使藥物有效,藥物需要從血漿快速轉移至其他體液和組織中。

濃度隨時間的變化可表示為:

多室模型

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非線性藥代動力學模型的吸收和消除圖例

多室模型即非藥代動力學模型,其各因素之間呈非線性關係,因此其圖例可用曲線表示,可通過計算曲線下不同區域的面積來評估各種因素之間的關聯。非線性藥代動力學中使用的模型主要基於Michaelis-Menten動力學。非線性藥動力學因素包括:

  • 多相吸收:靜脈注射的藥物主要通過兩種機制從血漿中清除:(1) 分佈至身體各個組織 (2) 代謝+藥物排泄。藥物血漿濃度降低一種遵循雙相模式(如圖):
    靜脈給藥後血漿藥物濃度與時間的關係
    • Alpha 相:血漿濃度起初快速下降。血藥濃度降低主要歸因於藥物從中央隔室(循環)分佈到周圍隔室(身體組織)的過程。當在中央和外圍隔室之間建立藥物濃度的准平衡(Pseudo-Equilibrium)時該相結束。
    • Beta 相:在alpha相之後血藥濃度逐漸下降至一個階段。此時血藥濃度降低主要歸因於藥物消除,即代謝和排泄。[9]
    • 此外還有一些其他相,如伽瑪(Gamma)、德爾塔(Delta)相等。 [10]
  • 藥物性質可決定高血流量和低血流量的組織分佈情況。
  • 飽和:藥物代謝和轉化需要特定生物酶,而當藥物劑量達該酶處理能力閾值之上則該負責藥物代謝的酶達到飽和。達到飽和點之後的血藥濃度會不成比例地增加(非線性),且藥物的消除速率亦不再恆定。
  • 誘導或酶促抑制:一些藥物具有抑制或刺激其自身代謝的能力,即處於負反饋或正反饋反應中。如藥物氟伏沙明氟西汀苯妥英鈉,隨着這些藥物劑量的增加,未代謝藥物的血漿濃度會持續增加,而消除半衰期也延長,從而可能產生不良反應。因此,當需要高劑量用藥時,必須調整劑量或其他治療參數。
  • 腎臟還可為某些藥物建立主動消除機制,而與血漿濃度無關。

因此可以看出,吸收、分佈、代謝和消除以上各個因素均可以影響整個藥代動力學發生非線性過程:

生物利用度

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不同形式的片劑,其給藥後的藥代動力學行為有所不同。

藥物的生物利用度,也稱生體利用率生體可用率,在藥理學上是指所服用藥物的劑量部份能到達體循環的比例,是藥物的一種藥物動力學特性。因此藥物通過靜脈給藥因其直接進入人體循環,可提供最大的生物利用度,並且靜脈給藥被認為產生了 1(或 100%)的生物利用度,也稱絕對生物利用度(Absolute bioavailablity,Fabs)。使用其他藥物遞送方法的生物利用度與靜脈注射的生物利用度,或特定研究中與其他遞送方法相關的標準值(相對生物利用度)進行比較,即相對生物利用度

Relative bioavailability,Frel)。

一旦確定了藥物的生物利用度,就可以基於達到所需的血漿水平調整藥物劑量。因此,生物利用度是影響給藥劑量的重要數學因素。可以使用以下公式計算血漿中真正可產生作用的藥量:

其中De代表有效劑量, B代表生物利用度, Da代表給藥劑量。

如藥物的生物利用度為 0.8(或 80%),且給藥劑量為100毫克則:

De = 0.8 × 100 毫克 = 80 毫克

即:每100 mg給藥量將使得80 mg有效的進入血漿並影響藥效。

這個概念取決於每種藥物固有的一系列因素,例如: [11]

這些概念在各自的同名文章中進行了詳細討論,可以通過數學量化和積分得到一個整體數學方程式:

其中Q是藥物的純度。 [11]

在哪裏是藥物的給藥速率和是吸收的藥物到達循環系統的速率。

最後,使用Henderson-Hasselbalch 方程,並代入藥物的酸度係數 (電離藥物與非電離藥物之間存在平衡時的pH),可計算藥物的非電離濃度,因此可以計算吸收的濃度:

當兩種藥物具有相同的生物利用度時,它們被稱為具有生物等效性或生物等效物。生物等效性這個概念很重要,因為目前許多國家將其作為仿製藥授權的關鍵衡量標準。

LADME

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一旦藥物進入生物體隨機發生藥代動力學過程,這些過程可分為幾個重要階段,取其英文首字母縮寫詞為,LADME、ADMET或ADME,參見ADME

  • 釋放:經藥物遞送系統釋放活性物質,
  • 吸收:生物體對活性物質的吸收,
  • 分佈:通過血漿分佈至身體的不同組織,
  • 代謝代謝使外源性物質失活,並最後發生
  • 排泄或消除:物質或其代謝產物的排泄或消除。

藥物時常以活性形式給藥,因此沒有釋放階段或將釋放與吸收階段結合,並將分佈、代謝和排泄結合為處置階段(Disposition phase)。還可將藥物毒理學方面研究結合ADME,稱之為ADME-Tox或ADMET。

以上每個階段均受到藥物和生物體之間的物理化學相互作用的影響,這些相互作用可以用數學模型進行研究。因此,藥代動力學可表達為預測藥物行為的數學方程式,且強調血藥濃度與給藥後時間兩者的關係。

分析方法

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生物分析方法

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建立生物分析方法是構建濃度-時間曲線的必要過程。測試生物基質,如測量血漿中的藥物濃度就使用化學技術進行。適當的生物分析方法應同時具備選擇性與靈敏度,如微型熱泳可用於量化生物基質/液體如何影響藥物與其靶標的親和力。[12][13]

質譜

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基質如血樣或尿樣具有複雜性、雖然樣品量較少並需長時間檢驗且維持高靈敏度,因此通常使用質譜法研究藥代動力學。其中應用中最常用的儀器是配備三重四極杆質譜儀的LC-MS 。通常採用串聯質譜法提高分析方法特異性。通常運用標準曲線和內標法進行樣品中單一組分的定量分析。這些樣本展示給藥後,不同時間點的藥物經代謝或從體內清除情況。給藥前採集空白血液樣本,對於確定測試背景和確保此類複雜樣本的數據完整性非常重要。需要特別注意標準曲線的線性,當質譜數據在較寬泛的濃度範圍下呈現非線性關係時,還可使用具有更複雜函數(例如二次函數)進行曲線擬合[14][15][16]

目前科研工作者正在使用高靈敏度的質譜法進行微量劑量研究,這可能可以有效替代動物實驗[17]此外最新研究表明,二次電噴霧電離(SESI-MS) 可用於藥物監測,可能進一步避免使用不必要的實驗動物。[18]

群體藥代動力學

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群體藥代動力學是研究個體中藥物濃度變異性的來源和相關性,這些個體是接受臨床相關劑量的感興趣藥物的目標患者群體。 [19] [20] [21]某些患者的人口統計學、病理生理學和治療特徵,例如體重、排泄和代謝功能以及其他療法的存在,可以定期改變劑量-濃度關係,並可以解釋暴露的可變性。例如,在腎功能衰竭患者中,主要由腎臟消除的藥物穩態濃度通常高於接受相同藥物劑量的腎功能正常患者。群體藥代動力學旨在確定可測量的病理生理因素,並解釋引起劑量-濃度關係變化的可變性來源以及這些變化的程度,以便如果這些變化與影響治療指數的臨床相關和顯着的暴露變化相關聯, 劑量可適當修改。群體藥代動力學建模的一個優點是它能夠分析稀疏數據集(有時每位患者只有一個濃度測量值可用)。

臨床藥代動力學

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建議進行藥代動力學監測的藥物
抗癲癇藥

藥物

心臟活性

藥物

免疫抑制劑

藥物

抗生素

藥物

支氣管擴張劑

藥物

細胞生長抑制劑

藥物

抗病毒物質

(愛滋病毒)藥物

凝血因子
+依法韋侖
  • 第八因子,
  • 因子 IX ,
  • 因子 VIIa ,
  • 因子 XI

臨床藥代動力學(源自群體藥代動力學的臨床應用)是將有關藥物藥代動力學和患者所屬(或可歸因)人群特徵的知識直接應用於治療情況。

一個例子是重新啟動使用環孢素作為免疫抑制劑以促進器官移植。該藥物的治療特性最初得到了證明,但在發現對許多患者造成腎毒性後幾乎從未使用過。 [22]然而,後來意識到可以通過分析患者的血漿濃度(藥代動力學監測)來個體化患者的環孢素劑量。這種做法使這種藥物得以再次使用,並促成了大量的器官移植。

臨床監測通常通過測定血漿濃度來進行,因為該數據通常最容易獲得且最可靠。確定藥物血漿濃度的主要原因包括: [23]

  • 治療窗口窄(致毒性濃度和藥物起效濃度差)
  • 高毒性
  • 生命危險高

生態毒理學

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生態毒理學是研究微塑料和其他生物圈有害物質等對環境有害的物質的性質、影響和相互作用的科學分支。 [24] [25]由於負責破壞環境的物質(例如殺蟲劑)可以進入生物體,因此在藥代動力學中研究了生態毒理學。因此,這些化學品對健康的影響需要接受政府或國際機構(例如EPAWHO)的研究和安全試驗[26] [27]這些化學物質在體內停留多長時間致死劑量等因素是生態毒理學的主要關注點。

參見

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參考文獻

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外部連結

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軟件

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非隔室模型
基於膈室模型
基於生理學模型
種群PK
治療藥物監測(TDM)
模擬

以上所有基於模型的軟件。

  • 免費軟件: COPASI 、伯克利麥當娜、 MEGen

教育中心

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在提供深度培訓方面知名度最高的全球中心包括布法羅大學佛羅里達大學哥德堡大學萊頓大學、奧塔哥大學、三藩市大學北京大學、東京大學、烏普薩拉大學華盛頓大學、曼徹斯特大學、莫納什大學和謝菲爾德大學。 [1]

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