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瑞德靈

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瑞德靈
IUPAC名
(15E)-12,18-Dihydroxy-13,19-didehydrosenecionan-11,16-dione
別名 Riddelline; Riddelliine; Riddeline; Riddelliin
識別
CAS號 23246-96-0  checkY
PubChem 5281744
ChemSpider 17215841
SMILES
 
  • [H][C@]1(C(COC([C@@]2(O)CO)=O)=CC3)N3CC[C@H]1OC(/C(CC2=C)=C\C)=O
InChI
 
  • InChI=1S/C18H23NO6/c1-3-12-8-11(2)18(23,10-20)17(22)24-9-13-4-6-19-7-5-14(15(13)19)25-16(12)21/h3-4,14-15,20,23H,2,5-10H2,1H3/b12-3-/t14-,15-,18-/m1/s1
性質
化學式 C18H23NO6
摩爾質量 349.38 g·mol−1
熔點 197-198 ℃
若非註明，所有數據均出自標準狀態（25 ℃，100 kPa）下。

瑞德靈（英語：Riddelliine）[1][2]是從一些千里光屬植物中提取到的一種有毒吡咯里西啶類生物鹼。其最初在產自美國西部的瑞德氏千里光（學名：Senecio riddellii）中提取得到[3]，同時在一些豬屎豆屬、琴頸草屬以及千里光屬等牧區植物中均有分佈[4]，特別是在這些植物的種子和花中含量最高[5]。同時其可在諸如肉、草藥、牛奶、蜂蜜等污染的農牧產品發現，並對人造成損害[4]。

瑞德靈被視為一種致癌物[6][5][7]。它被列為IARC第2B類致癌物，並被美國國家毒物計劃列入《致癌物報告(Report On Carcinogens)》名單[8]。

歷史

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瑞德靈由加拿大化學家理查德·H·F·曼斯特（Richard H. F. Manske）於1938年分離得到[9]，並於1942年由羅傑·亞當斯等人確定其化學式和結構[3]。

結構與性質

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瑞德靈是一種大環二酯，在植物中連同其N-氧化物以游離形式存在，N-氧化物經攝入後可在體內還原成瑞德靈。瑞德靈室溫下為無色或微黃晶體，熔點為197-198 °C[9]。其可溶於氯仿、丙酮和乙醇，在水中溶解度很低，但其N-氧化物可溶。 其固體在非強光直射下可以穩定保存一年以上。其可被氧化劑氧化，但在空氣中氧化速率很慢[10]。其水溶液和醇溶液在室溫下穩定，但受熱時會分解產生有毒的氮氧化物煙霧[11]。

倒千里光裂鹼
riddelliic acid結構

生物合成

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瑞德靈在許多千里光植物中都有存在，特別是在瑞德千里光中，瑞德靈和其N-氧化物達到全株總重的18%[10]。

利用同位素示蹤法研究瑞德靈在生物體內合成過程，發現其與其他吡咯里西啶類生物鹼一樣均涉及鳥氨酸和精氨酸轉化為倒千里光裂鹼（英語：retronecine）(retronecine)的過程。精氨酸或其前體鳥氨酸首先轉化成丁二胺，然後二聚形成高精脒（homospermidine）。高精脒氧化成對應的二醛胺，隨後經歷分子內曼尼希反應產生頸花眯（trachelanthamidine），頸花眯經脫氫形成蘇皮尼啶（supinidine）中間體最終產生倒千里光裂鹼。倒千里光裂鹼和一種名為「riddelliic acid」的不飽和羧酸反應就形成瑞德靈[12]。

提出的一種瑞德靈等吡咯里西啶類生物鹼生物合成過程

作用機理

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瑞德靈和其他吡咯里西啶類生物鹼一樣本身沒有毒性，但經過肝臟代謝可能會產生有毒代謝產物[13]。瑞德靈如果在肝臟中水解，則產生無毒的N-氧化物，但如果被細胞色素P450脫水則形成有毒的脫氫瑞德靈，一種歸屬於脫氫吡咯嗪(dehydropyrrolizidine，DHP)的有害物，其可與DNA鹼基結合，誘發肝腫瘤[14][15]。

危害

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瑞德靈可對於人類、動物以及微生物造成多種不良反應。

人類

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在人類中，曾有報道服用含有瑞德靈的草藥製劑後觀察到急性肝靜脈閉塞的現象。在體外研究中，人類淋巴細胞暴露於瑞德靈中會導致姊妹染色單體交換。對於致癌性，雖然沒有直接的人體研究，但基於動物實驗結果，里瑞德靈被歸類為2B類致癌物，意味着它可能對人類具有致癌性[16]。

動物

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在一項針對大小鼠的口服瑞德靈實驗中，大鼠後出現肝血管瘤、肝細胞癌、肝部腺瘤以及單核細胞白血病的症狀；雄性小鼠出現了肝血管瘤；雌性小鼠則產生了支氣管肺泡腫瘤[16]。在另一項口服實驗中，在大小鼠培養的肝細胞中均觀察到非計劃性DNA合成現象[17]。同時瑞德靈也會干擾齧齒動物發情期[16]。

瑞德靈還對鼠肝細胞產生致突變性。一項研究發現瑞德靈能導致鼠肝內皮細胞DNA發生以G:C→A:T鹼基對轉變為主的突變，並推測這種突變是導致瑞德靈高致癌性的原因[18]。同時瑞德靈在細菌上觀察到了毒性，特別是鼠傷寒沙門菌（Salmonella typhimurium）暴露於瑞德靈時，其後代出現了多種突變[19]。

對於其他動物，常見的中毒症狀涵蓋神經系統、消化系統以及血液系統症狀，如腹瀉、高血氨、溶血以及常見的腹水等。1991年曾報道了對小牛隻餵食含瑞德靈以及其N-氧化物的瑞德千里光草，小牛出現了體重下降、抑鬱、食量減少、後肢共濟失調、腹水和水腫，並在20天後死亡[20]。通過顯微鏡檢查發現了肝細胞壞死和肝小葉萎陷，成纖維細胞和膠原蛋白數量增加，肝門水腫，肝細胞核不均一併伴有部分細胞腫大，膽管增生等多種肝損害[19]。

參考文獻

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  1. ^ 聯合國糧食及農業組織，世界衛生組織. 国际食品标准：通过杂草控制预防和减少食品和饲料中的 吡咯里西啶生物碱污染的操作规范 CAC 74-2014 (PDF). 聯合國糧食及農業組織. [2024-08-01]. 
  2. ^ 香港特別行政區政府食物環境衞生署. 風險評估研究 第 56 號報告書 化學物危害評估 食物中的吡咯里西啶類生物鹼 (PDF). 食物安全中心. [2024-08-01]. （原始內容存檔 (PDF)於2024-08-01）. 
  3. ^ 3.0 3.1 Adams, I. Roger; Hamlin, K. E. Jr.; Jelinek, C. F.; Phillips, R. F. Structure of riddelliine, the alkaloid in Senecio riddellii . Journal of the American Chemical Society. 1942, 64 (12): 2760–2763. doi:10.1021/ja01264a013. 
  4. ^ 4.0 4.1 NTP Technical Report on Toxicity Studies of Riddelliine 互聯網檔案館的存檔，存檔日期2011-10-23., National Toxicology Program, Toxicity Report Series, Number 27
  5. ^ 5.0 5.1 Lee Williams, Ming W. Chou, Jian Yan; et al. Toxicokinetics of Riddelliine, a Carcinogenic Pyrrolizidine Alkaloid, and Metabolites in Rats and Mice. Toxicology and Applied Pharmacology. 2002, 182 (2): 98–104. doi:10.1006/taap.2002.9441. 
  6. ^ Po C. Chan , Joseph K. Haseman, J.D. Prejean, Abraham Nyska. Toxicity and carcinogenicity of riddelliine in rats and mice. Toxicology Letters. 2003, 114 (3): 295–311. doi:10.1016/S0378-4274(03)00240-6. 
  7. ^ National Toxicology, Program. Toxicology and carcinogenesis studies of riddelliine (CAS No. 23246-96-0) in F344/N rats and B6C3F1 mice (gavage studies). National Toxicology Program Technical Report Series. 2003, (508): 1–280. PMID 12844193. 
  8. ^ 12th Report on Carcinogens 互聯網檔案館的存檔，存檔日期2011-06-25., National Toxicology Program
  9. ^ 9.0 9.1 Manske, Richard H. F. The Alkaloids of Senecio Species: Iii. Senecio Integerrimus, S. Longilobus, S. Spartioides and S. Ridellii. Canadian Journal of Research. 1939-01-01, 17b (1): 1–7. ISSN 1923-4287. doi:10.1139/cjr39b-001. 
  10. ^ 10.0 10.1 美國國家毒物計劃. Riddelliine CAS No. 23246-96-0. Report on Carcinogens, Fifteenth Edition （《致癌物报告 第15版》） (PDF). 美國國立衛生研究院. 2021 [2024-08-01]. （原始內容存檔 (PDF)於2024-08-01）. 
  11. ^ Riddelline. Pubchem. 美國國立衛生研究院. [2024-08-01]. 
  12. ^ Jatinder Rana 、Edward Leete. Biosynthesis of riddelliine: incorporation of [3,5-14C]trachelanthamidine and [5-3H]isoretronecanol into the retronecine moiety of the alkaloid. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. 1985, 24: 1742-1743. doi:10.1039/C39850001742. 
  13. ^ Fu, Peter P., Qingsu Xia, Ming W. Chou, G. E. Lin. Detection, hepatotoxicity, and tumorigenicity of pyrrolizidine alkaloids in Chinese herbal plants and herbal dietary supplements. ournal of Food and Drug Analysis. 2007, 15 (4): 7. doi:10.38212/2224-6614.2392. 
  14. ^ Xiaobo He, Qingsu Xia, Qiangen Wu，; et al. Primary and secondary pyrrolic metabolites of pyrrolizidine alkaloids form DNA adducts in human A549 cells. Toxicology in Vitro. 2019, 54: 286–294. doi:10.1016/j.tiv.2018.10.009. 
  15. ^ Chou, Ming W.; Jian, Yan; Williams, Lee D.; Xia, Qingsu; Churchwell, Mona; Doerge, Daniel R.; Fu, Peter P. Identification of DNA Adducts Derived from Riddelliine, a Carcinogenic Pyrrolizidine Alkaloid. Chemical Research in Toxicology. 2003-09-01, 16 (9): 1130–1137. ISSN 0893-228X. PMID 12971801. doi:10.1021/tx030018y. 
  16. ^ 16.0 16.1 16.2 Official., Publication, IARC. Some Traditional Herbal Medicines, Some Mycotoxins, Naphthalene and Styrene.. Geneva: World Health Organization. 2002. ISBN 9789283215899. OCLC 476191138. 
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  18. ^ Mei, Nan; Guo, Lei; Liu, Ruqing; Fuscoe, James C.; Chen, Tao. Gene expression changes induced by the tumorigenic pyrrolizidine alkaloid riddelliine in liver of Big Blue rats. BMC Bioinformatics. 2007-11-01, 8 (7): S4. ISSN 1471-2105. PMC 2099496 可免費查閱. PMID 18047727. doi:10.1186/1471-2105-8-S7-S4 可免費查閱. 
  19. ^ 19.0 19.1 Chan, Po. NTP technical report on the toxicity studies of Riddelliine (CAS No. 23246-96-0) Administered by Gavage to F344 Rats and B6C3F1 Mice. Toxicity Report Series. December 1993, 27: 1–D9. ISSN 1521-4621. PMID 12209179. 
  20. ^ Johnson, A. E.; Molyneux, R. J.; Stuart, L. D. Toxicity of Riddell's groundsel (Senecio riddellii) to cattle. American Journal of Veterinary Research. March 1985, 46 (3): 577–582. ISSN 0002-9645. PMID 3994126. 
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