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托珠單抗

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托珠單抗
單克隆抗體
種類完整抗體
目標IL-6受體（英語：Interleukin-6 receptor）
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Actemra, RoActemra
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa611004
核准狀況
懷孕分級
  • 澳: C
給藥途徑靜脈注射、皮下注射
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物半衰期穩態8至14天（由濃度有所不同）
識別資訊
CAS號375823-41-9  ☒N
ChemSpider
  • none
UNII
KEGG
ChEMBL
化學資訊
化學式C6428H9976N1720O2018S42
摩爾質量144,987.06 g·mol−1

托珠單抗（INN藥名 tocilizumab；又名 atlizumab ；商品名 雅美羅、Actemra）是一種主要治療類風濕關節炎和幼年特發性關節炎的免疫抑制藥。本藥是針對白細胞介素-6受體（IL-6R）的人源單克隆抗體（英語：humanized antibody）。白細胞介素-6（IL-6）是一種細胞因子，在免疫反應中有重要作用，與許多疾病的發病機制有關，如：自體免疫疾病、多發性骨髓瘤、前列腺癌。本藥由大阪大學與中外製藥開發，羅氏於2003年獲得本藥批准[1]，且於2021年6月在美國獲得了用於治療2019冠狀病毒病的緊急使用授權[2]。

醫療性使用

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本藥每月通過靜脈注射施用。每次注射約一小時。[3]2013年10月本藥皮下注射製劑獲得批准。[4]

類風濕關節炎

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本藥在改善病情抗風濕藥（英語：disease-modifying antirheumatic drug）與腫瘤壞死因子-α抑制劑（英語：TNF inhibitor）無效或不耐受時與氨甲蝶呤聯合使用治療中重症類風濕關節炎。本藥亦可在病人不耐受氨甲蝶呤時單獨使用。[5][6]

本藥可減緩疾病惡化，改善病人身體活動功能。[7]

幼年特發性關節炎

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除不耐受情況外，本藥與氨甲蝶呤聯合使用治療幼年特發性關節炎，與類風濕關節炎療法類似。有證據證明本藥對兩歲以上兒童一般安全有效。[8]

2011年美國食品藥品監督管理局（FDA）批准使用本藥治療活動期全身型幼年特發性關節炎。活動期全身型幼年特發性關節炎是一種影響兒童的罕見關節炎。[9]

卡斯爾曼氏病

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本藥在日本獲准治療罕見B細胞良性腫瘤卡斯爾曼氏病。[5][10]

視神經脊髓炎

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初步報告顯示本藥可能對難治性視神經脊髓炎（英語：Neuromyelitis optica spectrum disorder）有效。[11][12][13][14]

巨細胞動脈炎

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2017年5月FDA批准本藥治療巨細胞動脈炎。[15]

細胞因子釋放綜合徵

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2017年8月30日FDA批准本藥治療嵌合抗原受體T細胞療法導致的細胞因子釋放綜合徵。[16]

2019冠狀病毒病

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2019冠狀病毒病（COVID-19）中急性肺損傷的發病機理與過度發炎有關，此時細胞介素（IL-6、IL-1、IL-2、TNF-α）水平高。[17][18]初步試驗數據顯示本藥可能有效改善重症患者療效結果；REMAP-CAP試驗提供了足夠證據以批准本藥。[19][20]

不良反應

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臨床試驗中最常見的不良反應是上呼吸道感染（超過10%）、急性鼻咽炎（感冒）、頭疼、高血壓（至少5%）。至少5%病例谷丙轉氨酶水平增高，絕大部分無症狀。亦常見血膽固醇水平增高。[21]不常見副作用包括眩暈、感染、皮膚或黏膜疹、胃炎、口腔潰瘍。罕見的嚴重反應包括腸胃穿孔（六個月中0.26%）、過敏性休克（0.2%）。[22]

相互作用

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本藥無確切的相互作用。注射本藥一劑後血漿辛伐他汀水平降低57%；該現象尚不清楚是否有臨床價值。該現象可能由類風濕關節炎患者IL-6水平升高後抑制細胞色素P450酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4）合成導致：本藥降低IL-6水平後使細胞色素水平恢復，提高辛伐他汀代謝。[22]

作用機理

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白細胞介素-6（IL-6）參與免疫和炎症反應。類風濕關節炎等自體免疫疾病與異常高水平IL-6有關。托珠單抗可與可溶IL-6受體結合，亦可與細胞膜上的IL-6受體結合，阻止IL-6的促炎症作用。[22][23]可溶IL-6受體與細胞膜上IL-6受體在類風濕關節炎發病過程的作用可能不同；可溶IL-6受體可能與疾病惡化有關。[24]

歷史

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岸本忠三於二十世紀八十年代在大阪大學發現並克隆了白介素-6與其受體。中外製藥於1997年為治療類風濕關節炎開發本藥。治療卡斯爾曼氏病與幼年特發性關節炎的臨床試驗分別在2001年和2002年開始。羅氏根據2003年授權協議共同開發本藥。[25]

2008年數據顯示了本藥和氨甲蝶呤聯合使用時治療類風濕關節炎的效力。[26]進一步研究發現本藥在單獨用藥和與傳統改善病情抗風濕藥聯合使用時對治療中重症成年類風濕關節炎患者都有效，且耐受性一般較好。[27]

2005年6月本藥在日本獲准治療卡斯爾曼氏病。[5]2009年1月歐洲藥品管理局（EMA）以商品名RoActerma批准在一定限制下以本藥治療類風濕關節炎。2010年1月11日FDA以相同用途按商品名Actemra批准本藥。[28]2009年5月27日澳大利亞藥品管理局（英語：Therapeutic Goods Administration）批准本藥。[29]本藥在2010年8月1日列入澳大利亞藥物福利計劃（英語：Pharmaceutical Benefits Scheme）。[30]2009年7月新西蘭批准配送本藥。[31]2013年7月1日新西蘭藥品管理局（英語：Pharmaceutical Management Agency）（Pharmac）批准為本藥治療幼年特發性關節炎時提供補貼。[32]2014年7月1日Pharmac亦批准對本藥治療類風濕關節炎進行補貼。[33]

中外製藥在日本和其他亞洲國家經銷本藥。羅氏與中外製藥在英國、法國、德國等國家合作營銷本藥。[25]

研究

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卵巢癌病人癌細胞中IL-6水平與不良預後相關；抗IL-6抗體司妥昔單抗（英語：siltuximab）能降低體外培養細胞IL-6信號通路強度，亦在動物模型中顯示積極影響；然而司妥昔單抗在二期臨床試驗（英語：phases of clinical research）中對晚期卵巢癌病理無明確作用。[34]試驗人員隨後發現高分化卵巢癌細胞中抗IL-6抗體降低IL-6的主要下游轉錄因子STAT3水平，進而增加表皮生長因子受體（EGFR）通路活性；EGFR通路活性增加可能是若干癌症療法中產生抗藥性的原因。[35]研究人員還顯示使用吉非替尼抑制EGFR通路時可抑制培養細胞和動物模型中腫瘤增生。[35]

有試驗用本藥治療肺高壓。[36]有一用本藥防治心臟移植後急性細胞性肺排斥的多中心臨床試驗。[37]

COVID-19

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中國國家衛生健康委員會（衛健委）將本藥列入COVID-19病人治療指南。[38]2020年3月中國批准使用本藥治療COVID-19病人炎症反應。截至2020年6月 (2020-06)上不存在該療法有效的證據。[39]衛健委表示僅有21個病人使用本藥。[40] 同月在中國進行了對比本藥與法匹拉韋單獨使用及兩藥聯合使用效力的11中心隨機試驗。[41]

2020年3月11日意大利醫生保羅·阿謝爾托報告本藥在意大利三例重症COVID-19中顯示有效。[42]2020年3月14日那不勒斯六名接受治療患者中三名病情改善；意大利藥品管理局因此將試驗擴大到另外五家醫院。[43]羅氏與世界衛生組織（WHO）分別發起本藥對重症COVID-19病例的試驗。[44]

在美國重要醫院中進行的研究發現COVID-19住院病人中常見肝功能指標異常；該異常與不良臨床結果相關；該研究提及的COVID-19治療用藥包括本藥。[45]該研究發現COVID-19治療所用若干種藥與肝轉氨酶水平超過正常範圍上限（ULN）五倍以上有關；該指標異常可能是由疾病本身導致，亦可能由藥物導致該研究作者，耶魯大學肝臟中心主任邁克爾·內桑森表示會進行進一步研究已確定轉氨酶異常的原因。[46]

2020年7月29日羅氏宣布在其隨機雙盲試驗中發現本藥可縮短COVID-19肺炎病人住院時間。然而本藥並不能改善肺炎症狀或降低病人死亡率。[18][47]

2020年10月另一項研究結論認為本藥不能改善中度症狀病人的死亡率或插管率。[48]

2020年11月由倫敦帝國學院、加護審計與研究中心、烏得勒支大學聯合進行的REMAP-CAP試驗發布新聞稿宣布本藥對COVID-19重症病人有樂觀效果。[49][50]

2021年1月REMAP-CAP試驗發表初步結論顯示本藥與沙利姆單抗（英語：sarilumab）可降低COVID-19重症病人死亡率。英國亦將本藥列為COVID-19治療推薦用藥列表。[51]

參看

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參考文獻

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外部連結

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