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贝达喹啉

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贝达喹啉
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Sirturo
其他名称贝达喹啉富马酸盐,[1] TMC207,[2] R207910, AIDS222089
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa613022
核准状况
给药途径口服给药
ATC码
法律规范状态
法律规范
  • 处方药（℞-only）
药物动力学数据
血浆蛋白结合率>99.9%[3]
药物代谢肝脏, 经由CYP3A4[4]
生物半衰期5.5月[4]
排泄途径粪便[4]
识别信息
  • (1R,2S)-1-(6-Bromo-2-methoxy-3-quinolyl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol
CAS号843663-66-1
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
化学信息
化学式C32H31BrN2O2
摩尔质量555.52 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • Brc1ccc2nc(OC)c(cc2c1)[C@@H](c3ccccc3)[C@](O)(c5c4ccccc4ccc5)CCN(C)C
  • InChI=1S/C32H31BrN2O2/c1-35(2)19-18-32(36,28-15-9-13-22-10-7-8-14-26(22)28)30(23-11-5-4-6-12-23)27-21-24-20-25(33)16-17-29(24)34-31(27)37-3/h4-17,20-21,30,36H,18-19H2,1-3H3/t30-,32-/m1/s1
  • Key:QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N

贝达喹啉（英语：Bedaquiline）以Sirturo的品牌销售，是种用于治疗活动性结核病的药物。[1]特别是它会与其他药物一起用于治疗（英语：Tuberculosis management）多重抗药性结核病（英语：multi-drug-resistant tuberculosis）（MDR-TB）。[1][5][6]透过口服方式给药。[7]

用药后常见的副作用有恶心、关节痛、头痛和胸痛。[1]严重的副作用则有药物诱发QT间期延长（英语：Drug-induced QT prolongation）、肝功能障碍和升高死亡风险。[1]虽然尚未发现个体于怀孕期间使用会对胎儿造成危害，但也并未进行过充分研究。[8]它是种二芳基喹啉（英语：Diarylquinoline）抗分枝杆菌（英语：antimycobacterial）类药物。[1]作用是阻断结核杆菌制造三磷酸腺苷（ATP）的能力。[1]

医疗用途

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贝达喹啉于2012年12月获得美国食品药物管理局（FDA）快速核准（英语：Fast track (FDA)），限用于治疗多重抗药性结核病，及广泛耐药结核。[9]

截至2013年，世界卫生组织（WHO）和美国疾病管制与预防中心（CDC）均建议（暂时性）于遭遇多重抗药性结核病难以传统药物治疗时，可改用贝达喹啉。[10][11]

临床试验

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贝达喹啉已在IIb期临床试验中进行治疗多重抗药性结核病的研究，而III期研究目前正在进行中。[12]它已被证明可提高痰涂片检验阳性多重抗药性结核病的治愈率，但也有人担心使用后死亡率会增高。[13]

也有小型研究，将其作为非结核分枝杆菌感染的挽救治疗（英语：salvage therapy）用途进行检验。[12]

它是实验性BPaMZ联合治疗（贝达喹啉 + 普托马尼（英语：pretomanid） + 莫西沙星 + 吡嗪酰胺）其中之一成分。[14][15]

副作用

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于临床研究中使用贝达喹啉最常见的副作用是恶心、关节痛、胸痛、头痛。此药物的标签上还有黑框警告，标明会增加死亡和心律不整的风险（因它可能会透过阻断hERG通道而延长QT间期）。[16]每个服用贝达喹啉的人都应进行基线监测和重复作心电图检查。[17]如果一个人的QT间期经校正后超过500毫秒（QTcF > 500 ms）或有明显的室性心律不整，应停止使用贝达喹啉和其他会延长QT间期的药物。[18]

此药物的批准存在相当大的争议，因为在迄今为止最大规模的研究之一中，显示接受贝达喹啉治疗组患者的死亡人数多于接受安慰剂治疗的。[19]贝达喹啉组中的79名患者中有10例死亡，安慰剂组的81例患者中，有2例死亡。[13]在贝达喹啉组中的10例死亡中，有1例是因机动车事故，5例被判断为因潜在结核病进展所致，3例是患者停止接受贝达喹啉后很久才死亡。[19]然而人们仍非常担心接受贝达喹啉治疗的患者有较高的死亡率，因此建议将其使用限制在当其他药物治疗无效，而改用四种药物组合的治疗方案（包含贝达喹啉），不得与其他延长QT间期的药物共同使用，以及加上显著的黑框警告。[19][12]

药物交互作用

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贝达喹啉不应与其他会强效诱导或抑制CYP3A4（细胞色素P450 3A4酶，主要存在于肝脏和小肠）的药物共同给药。[17]与利福平（强效CYP3A4诱导剂）共同给药，会导致AUC降低52%，把身体对药物的暴露及抗菌作用降低。与酮康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）共同给药会导致AUC增加22%，可能会升高不良反应的发生率。[17]

由于贝达喹啉会延长QT间期，因此应避免同时使用其他会延长QT间期的药物。[10]其他可延长QT间期的结核病药物有喹诺酮类药物和氯法齐明。[20]

作用机转

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贝达喹啉会阻断分枝杆菌属三磷酸腺苷合酶的质子帮浦（英语：proton pump）。[21]它是称为二芳基喹啉的新一类药物中的第一种，[21]具有杀菌作用。[21]三磷酸腺苷（ATP）是细胞产生能量所需，服用贝达喹啉后数小时内会导致ATP减少，而抑制分枝杆菌的生长。[22]服用贝达喹啉几天后才会诱导分枝杆菌细胞死亡，但药物之后会维持杀菌的作用。[22]

抗药性

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受贝达喹啉影响的三磷酸腺苷合酶的特定部分是经由基因atpE编码的c亚基所造成。 如atpE发生突变，会产生抗药性。病毒的流出帮浦（英语：efflux pump）发生突变也与抗药性有关联。[23]

进行中的研究

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经由体外实验，显示贝达喹啉也可能将恶性哺乳动物细胞粒线体的三磷酸腺苷合酶作为标靶，而可将恶性移转降低。[24]

历史

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贝达喹啉在历经七年多的开发，于2004年在抗菌药物和化疗跨科学会议 (Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy，简称ICAAC) 上首次受到描述。[25]发现者是于杨森制药服务的科恩·安德里斯（英语：Koen Andries）（比利时籍）及其领导的团队。[26]

贝达喹啉于2012年在美国被批准（快速核准）用于医疗用途，[1]是四十多年来第一个用于治疗结核病的新药。[27][28]制造者是娇生公司。[29][30]

社会与文化

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此种药物的开发主要是美国公共部门曾投资4.55至7.47亿美元，此金额被认为是药物所有者Janssen Biotech（杨森的子公司） 投资额（估计为0.9至2.4亿美元）的1.6倍至5.1倍。将所有投资资本化并进行风险调整，总开发成本将分别成为6.47至12.01亿美元，及2.92至7.72亿美元。[31]

低收入国家患者使用六个月的费用估计约为900美元，中等收入国家患者使用相同时间的费用为3,000美元，高收入国家患者则须支付30,000美元。[7]

世界卫生组织（WHO）于2016年将此药物列入世界卫生组织基本药物标准清单，[32]而受到批评。[33]

世界卫生组织结核病计画主任指出杨森制药将在四年内捐赠价值3,000万美元（30,000个疗程）的贝达喹啉。[34]

印度专利局于2023年拒绝将贝达喹啉专利延长至2027年的请求。[35]该专利原定于2023年7月到期，但娇生公司的"专利延长策略（英语：Evergreening）"做法禁止贝达喹啉的通用名药物在几个结核病严重的国家内分销。[36]

世界卫生组织遏制结核病计画与娇生公司于2023年7月13日达成协议，允许遏制结核病伙伴关系的全球药物机构为大多数低收入和中等收入国家生产生产贝达喹啉的通用名药物。[37]

参见

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 Bedaquiline Fumarate. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-12-08]. （原始内容存档于2016-12-20）. 
  2. ^ Diacon AH, Pym A, Grobusch M, Patientia R, Rustomjee R, Page-Shipp L, et al. The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. The New England Journal of Medicine. June 2009, 360 (23): 2397–405. PMID 19494215. doi:10.1056/NEJMoa0808427 可免费查阅. 
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  4. ^ 4.0 4.1 4.2 Bedaquiline. [2014-04-28]. （原始内容存档于2013-05-20）. 
  5. ^ WHO Rapid Communication: Key changes to treatment of multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis (MDR/RR-TB). WHO. [2019-04-24]. （原始内容存档于2018-08-20）. 
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外部链接

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